Friedreich-Ataxie (FA)

Friedreich-Ataxie (FA)

Die Friedreich-Ataxie (FA) ist die häufigste erbliche Ataxieform und ist typischerweise durch eine langsam fortschreitende Ataxie mit erstmaligem Auftreten rund um die Pubertät gekennzeichnet. Das ursächliche Frataxin-Gen konnte 1996 identifiziert werden. Bei der FA handelt es sich um eine Erkrankung, die nur in der indogermanischen Bevölkerung auftritt. Die Häufigkeit in Mitteleuropa ist ca. 3-4 Betroffene pro 100.000 Einwohnern, die Rate der Anlageträger ist ca. 1:50 bis 1:100. Interessanterweise besteht ein starkes Nord-Süd-Gefälle mit geringerem Vorkommen im Norden Europas auf.

Genetik

Die FA wird autosomal rezessiv vererbt. Ursächliche Mutation ist eine Expansion von GAA Repeats im Frataxin Gen auf Chromosom 9. Ungefähr 96% der Patienten haben eine Repeatexpansion mit über 65 GAA-Repeats, während 4% compound heterozygot sind und damit auf einem Allel eine GAA-Repeatexpansion und auf dem anderen Allel eine Punktmutation im Frataxin Gen aufweisen. Die Zahl der Repeats am kürzeren der beiden Allele korreliert mit Alter bei Krankheitsbeginn und auch mit der Schwere der Krankheit. Allerdings ist der Krankheitsverlauf hoch variabel, so dass keine Vorhersagen zum Krankheitsverlauf getroffen werden können. Die genaue Rolle von Frataxin ist bis heute nicht geklärt. Die Repeatexpansion scheint über die Bildung von alternativen DNA-Strukturen wie Triple-Helix-Formation, Sticky-DNA oder abnormaler Chromatin-Organisation zu einer verminderten Bildung des mitochondrialen Proteins Frataxin zu führen. Frataxin spielt eine entscheidende Rolle bei der Bereitstellung von Eisen für Eisen-Schwefel Cluster (ISC), die wiederum für die Atmungskette im Mitochondrium essentiell sind. Eine Dysfunktion von ISC führt bei der FA zu einer verminderten Funktion der mitochondrialen Atmungskette. In Folge kommt es zu oxidativen Stress und somit zum Absterben von Neuronen.

Krankheitsverlauf

Die FA ist eine langsam fortschreitende Ataxie mit erstmaligen Auftreten von Symptomen klassischerweise rund um die Pubertät. Der Beginn der Erkrankung kann jedoch sehr variabel sein und bis ins späte Erwachsenenalter reichen. Erste Symptome der FA sind meist Probleme beim Gehen. Nicht neurologische Manifestationen wie ein Spitzfuß oder eine Verkrümmung der Wirbelsäule (Skoliose) können aber auch den neurologischen Symptomen

vorangehen. Innerhalb weniger Jahre entwickeln sich meist zusätzlich eine Sprechstörung, eine Ataxie an den oberen Extremitäten, ein Verlust der Reflexe und eine allgemeine muskuläre Schwäche. Des Weiteren können eine Sehstörung, abnormale Augenbewegungen, Hörverlust und Blasenstörungen hinzukommen. Nicht neurologische Manifestationen beinhalten neben Skoliose und Spitzfuß vor allem die Beteiligung des Herzmuskels und die Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus). Das Fortschreiten der Symptome unterliegt einem sehr variablen Verlauf. Durchschnittlich kommt es jedoch nach ca. 10 bis 15 Jahren Krankheit zur Rollstuhlpflichtigkeit.

Spät beginnende Formen jedoch gehen mit einer geringeren Anzahl von Repeats einher und beginnen erst nach dem 25. Lebensjahr. Diese Patienten weisen oft einen erhöhten Muskeltonus mit gesteigerten Reflexen auf. Genetisches Testen ist deshalb für eine sichere Diagnose der FA unerlässlich und leicht möglich.

Diagnostik

In der Magnetresonanztomografie zeigt sich eine zunehmende Verschmälerung des Rückenmarks mit möglichen Veränderungen in den Hinterstrangsbahnen. Eine Kleinhirnatrophie ist zu Beginn der Erkrankung nicht sichtbar und kommt meist erst spät imKrankheitsverlauf hinzu. Des Weiteren zeigt sich in der Elektrophysiologie ist eine ausgeprägte Nervenbeteiligung (sensorische axonale Neuropathie), die sich im weiteren Krankheitsverlauf allerdings nicht wesentlich verschlechtert. Im EKG können Repolarisations- und Rhythmusstörungen sichtbar sein. Ausserdem sind regelmäßige echokardiographische Kontrollen (Herzultraschall) zur Evaluierung einer Verdickung des Herzmuskels bei FA Patienten unerlässlich.

Therapieansätze

Obwohl die genaue Funktion von Frataxin noch nicht geklärt ist, hat das vermehrte Verständnis in den letzten Jahren doch dazu beigetragen, dass sich neben den symptomatischen Therapien einige krankheitsmodifizierende Therapieansätze entwickelt haben, die momentan in Phase II und III Studien geprüft werden. Göttingen war bei der Idebenone Studie ein Studienzentrum.

Leistungen der Ambulanz:

  1. Diagnosestellung
  2. Medikamentöse und sonstige, auch invasive Therapie
  3. Ambulante Versorgung, ggf. Einleitung eines stationären Aufenthaltes
  4. Ggf. Einleitung von Rehabilitationsmaßnahmen
  5. Genetische Beratung und Durchführung der humangenetischen Diagnostik zusammen mit der Klinik für Humangenetik